Berechnung der Trennschärfe und der Stichprobengröße für den inkrementellen Nettonutzen in Kostenwirksamkeitsanalysen mit Anwendungen für Studien, die von der Canadian Cancer Trials Group durchgeführt werden

BMC Medical Research Methodology Band 23, Artikelnummer: 179 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In der Vergangenheit wurden A-priori-Berechnungen von Trennschärfe und Stichprobengröße nicht routinemäßig in Kosteneffektivitätsanalysen (CEA) durchgeführt, was teilweise auf das Fehlen veröffentlichter Kosten- und Wirksamkeitskorrelations- und Varianzdaten zurückzuführen ist, die für Berechnungen von Trennschärfe und Stichprobengröße wesentlich sind. Wichtig ist, dass der empirische Zusammenhang zwischen Kosten und Wirksamkeit im Hinblick auf die Schätzung des Preis-Leistungs-Verhältnisses in der klinischen Literatur nicht untersucht wurde. Daher ist nicht eindeutig geklärt, ob in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) eingebettete Kostenwirksamkeitsstudien zu wenig oder zu wenig ausreichen, um Veränderungen im Preis-Leistungs-Verhältnis festzustellen. Allerdings haben kürzlich Richtlinien (z. B. die von ISPOR) und Finanzierungsagenturen vorgeschlagen, dass Stichprobengrößen- und Power-Berechnungen in CEAs, die in klinische Studien eingebettet sind, berücksichtigt werden sollten.

Wir haben alle von der Canadian Cancer Trials Group durchgeführten RCTs mit einer eingebetteten Kostenwirksamkeitsanalyse untersucht. Varianz und Korrelation von Wirksamkeit und Kosten wurden aus Originalversuchsdaten abgeleitet. Zur Berechnung der Aussagekraft der Kostenwirksamkeitsanalyse wurde die Methode des inkrementellen Nettonutzens verwendet, wobei alternative Korrelations- und Zahlungsbereitschaftswerte untersucht wurden.

Wir haben vier Studien zur Aufnahme identifiziert. Wir beobachteten, dass ein hypothetisches Szenario mit einem Korrelationskoeffizienten von Null zwischen Kosten und Effektivität zu einer konservativen Schätzung der Stichprobengröße führte. Die Kostenwirksamkeitsanalyse reichte in zwei Studien bei einer Zahlungsbereitschaft von 100.000 US-Dollar nicht aus, um Veränderungen im Preis-Leistungs-Verhältnis festzustellen. Basierend auf unseren Beobachtungen präsentieren wir sechs Überlegungen für zukünftige wirtschaftliche Bewertungen sowie ein Online-Programm, das Analysten dabei helfen soll, a priori Stichprobengrößen- und Aussagekraftberechnungen in zukünftige klinische Studien einzubeziehen.

Die Korrelation zwischen Kosten und Effektivität hatte einen potenziell bedeutsamen Einfluss auf die Aussagekraft und Varianz der Preis-Leistungs-Schätzungen in den untersuchten Kosteneffektivitätsanalysen. Daher können die sechs Überlegungen und das Online-Programm A-priori-Leistungsberechnungen in eingebetteten Kostenwirksamkeitsanalysen in zukünftigen klinischen Studien erleichtern.

• Analysten können das in der vorliegenden Studie vorgestellte Online-Programm nutzen, um die apriorische Aussagekraft von Kostenwirksamkeitsanalysen zu untersuchen.

• Analysten können die in diesem Papier dargelegten Überlegungen möglicherweise in der Planungsphase zukünftiger Kostenwirksamkeitsanalysen anwenden.

Peer-Review-Berichte

Die steigenden Kosten für Krebsmedikamente in den letzten zwei Jahrzehnten haben in der Literatur zu Diskussionen über den Wert neuartiger Krebstherapien geführt [1]. Insbesondere wurden in der Literatur Bedenken geäußert, da die Überlebensvorteile neuartiger Krebstherapeutika im Vergleich zu den erheblichen Kostensteigerungen unverhältnismäßig gering sind [2]. Allerdings sind Phase-III-Studien zur Krebsbekämpfung üblicherweise darauf ausgelegt, Verbesserungen der Wirksamkeit und nicht notwendigerweise Änderungen des Preis-Leistungs-Verhältnisses festzustellen [3, 4].

Derzeit werden in Krebsstudien eingebettete CEAs üblicherweise ohne formelle Berechnungen der Stichprobengröße und der Aussagekraft durchgeführt [5]. In einem aktuellen Bericht der ISPOR Good Research Practices Task Force wurde jedoch die Einbeziehung von Stichprobengrößenberechnungen für in klinische Studien eingebettete CEAs vorgeschlagen [5]. Darüber hinaus können Agenturen, die Forschungsstipendien finanzieren, häufig auch für sekundäre wirtschaftliche Bewertungsendpunkte in klinischen Krebsstudien statistische Begründungen für die Stichprobengröße verlangen [persönliche Mitteilung: Matthew Cheung, Co-Vorsitzender des Ausschusses für Wirtschaftsanalyse, Canadian Cancer Trials Group, 11. November 2022]. Allerdings mangelt es derzeit in der veröffentlichten Literatur an Informationen zu empirischen Schätzungen von Stichprobengrößenparametern [5, 6]. Daher sind Analysten möglicherweise nicht in der Lage, die Wirksamkeit von in klinischen Studien eingebetteten CEAs zu untersuchen, obwohl ihre Bedeutung in der Literatur anerkannt ist [5]. Darüber hinaus kann es schwierig sein, die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, mit der eine neue Behandlung auf der Grundlage der Bayes’schen Methoden kosteneffektiv ist, da frühere Varianz- und Kovarianzverteilungen in der Literatur ebenfalls nicht gut etabliert sind [6, 7].

Wichtig ist, dass Informationen zu Kostenvarianzen und Kovarianzen von Kosten und Effektivität in der Literatur häufig nicht gut etabliert sind. A-priori-Stichprobengrößen- oder Powerberechnungen für Endpunkte der Kosteneffektivitätsanalyse werden in der Regel nicht oder nur teilweise anhand einiger Annahmen durchgeführt hinsichtlich der Kostenunterschiede zwischen der Versuchs- und der Kontrollgruppe und den entsprechenden Varianzen [6, 8]. Da die meisten neuen Krebsbehandlungen außerdem das Überleben verbessern und die Kosten im Vergleich zur Standardbehandlung erhöhen, gibt es eine begründete theoretische Begründung dafür, dass die Kovarianz in diesen Studien möglicherweise nicht vernachlässigbar ist [9]. Ohne apriorische Leistungsberechnungen können Kostenwirksamkeitsanalysen daher unter- oder überdimensioniert sein, um Wertänderungen zu erkennen [9]. Da außerdem viele neue Krebsmedikamente mit inkrementellen Kostenwirksamkeitsverhältnissen in der Nähe der Zahlungsbereitschaftsschwellen auf den Markt kommen, können Kostenverhandlungen, die zu niedrigeren Medikamentenpreisen führen, die damit verbundene Aussagekraft von Kostenwirksamkeitsanalysen verringern [10].

Ein Verständnis der Beziehung zwischen den Varianzen und der Korrelation zwischen inkrementellen Kosten und inkrementeller Wirksamkeit und deren Einfluss auf Aussagekraft und Stichprobengröße ist derzeit für Krebsstudien mit eingebetteten wirtschaftlichen Bewertungen nicht verfügbar [11]. Unseres Wissens nach ist die Canadian Cancer Trials Group (CCTG) derzeit die einzige onkologische Studiengruppe mit einem ständigen Ausschuss, dem Committee on Economic Analysis, der sich der Entwicklung von Kostenwirksamkeitsanalysen widmet, die in randomisierte kontrollierte Studien mit Kosten- und Ressourcenerfassung eingebettet werden sollen Nutzung voraussichtlich. Daher wollten wir Leistungsberechnungen in Kostenwirksamkeitsanalysen untersuchen, die in vom CCTG durchgeführten RCTs eingebettet sind, um zukünftige Bewertungen von Gesundheitstechnologien besser zu verstehen und zu erleichtern.

In diesem Artikel demonstrieren wir die Berechnung der Aussagekraft und Stichprobengröße von Kostenwirksamkeitsanalysen auf der Grundlage des von Willan und Lin [11] entwickelten Paradigmas des inkrementellen Nettonutzens unter Verwendung ursprünglicher Kosten- und Wirksamkeitsdaten einzelner Patienten aus Phase-III-Studien, die von durchgeführt wurden CCTG [12,13,14,15,16,17,18,19]. Das statistische Modell wird im Abschnitt „Methoden“ zusammengefasst, gefolgt von einer Anwendung auf von CCTG durchgeführte Kostenwirksamkeitsanalysen in Bezug auf Korrelationskoeffizienten und Zahlungsbereitschaftswerte im Abschnitt „Ergebnisse“. Anschließend besprechen wir die praktischen Implikationen unserer Demonstration im Abschnitt „Diskussion“ und bieten Anleitungen für die Gestaltung versuchsbasierter Wirtschaftsanalysen sowie eine Online-Ressource zur Berechnung von Stichprobengröße und Aussagekraft.

Die vorliegende Studie untersuchte alle von CCTG durchgeführten RCTs mit einer eingebetteten Kostenwirksamkeitsanalyse. Varianz und Korrelation von Wirksamkeit und Kosten wurden aus Originalversuchsdaten abgeleitet. Die Primäranalyse untersuchte die Leistungsfähigkeit der Kostenwirksamkeitsanalyse auf der Grundlage der Methode des inkrementellen Nettonutzens und untersuchte alternative Korrelations- und Zahlungsbereitschaftswerte.

Herkömmlicherweise sind inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnisse (ICERs) und zugehörige Konfidenzintervalle eine gängige Methode zur Quantifizierung des Werts bzw. der Unsicherheit in Kosten-Effektivitäts-Analysen von Krebsmedikamenten [4, 6]. In einer zweiarmigen randomisierten kontrollierten Studie sei die mittlere Wirksamkeit der Behandlung und der Standardarme jeweils ${E}_{1}$ und ${E}_{0}$. Darüber hinaus werden die durchschnittlichen Kosten im Behandlungs- und Standardarm als ${C}_{1}$ bzw. ${C}_{0}$ dargestellt. Das Verhältnis zwischen der Änderung der durchschnittlichen Kosten und der Änderung der durchschnittlichen Wirksamkeit ist der ICER, definiert als:

wobei $\Delta C={C}_{1}-{C}_{0}$ und $\Delta E={E}_{1}-{E}_{0}$ sind Kosten- und Wirksamkeitsunterschied zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe.

Die vorliegende Analyse quantifiziert die Kosteneffizienz mithilfe der Methode des inkrementellen Nettonutzens (INB). Diese Methode wurde ausgewählt, weil Stichprobengrößenberechnungen auf der Grundlage der INB-Methode und des Zahlungsbereitschaftswerts (oder -schwellenwerts) in der statistischen Literatur gut etabliert sind [4] und eine der am häufigsten verwendeten Methoden zur Stichprobengrößenberechnung sind in Kostenwirksamkeitsanalysen durchgeführt [20]. In Kostenwirksamkeitsanalysen wird der Zahlungsbereitschaftswert typischerweise als der Geldbetrag definiert, den ein Entscheidungsträger oder eine Gesellschaft bereit ist, für eine Verbesserung der Wirksamkeit um eine Einheit zu zahlen [21, 22]. Für eine zweiarmige randomisierte kontrollierte Studie ist die INB definiert als

Wichtig ist, dass die ICER als Sonderfall der INB berechnet werden kann. Insbesondere kann die ICER als horizontaler Schnittpunkt der Darstellung von b(λ) (y-Achse) und λ (x-Achse) berechnet werden. Daher wird die INB wie folgt berechnet: $\lambda \cdot \left(\Delta E \right)-\left(\Delta C\right)=0$, der Zahlungsbereitschaftswert λ entspricht dem ICER. Darüber hinaus kreuzen die Konfidenzgrenzen für $b\left(ICER\right)$ die horizontale Achse an den Fieller-Grenzen für einen bestimmten ICER, was weitere Schlussfolgerungen ermöglicht [6, 11, 23]. Ohne Beschränkung der Allgemeinheit wird daher in der vorliegenden Analyse die INB verwendet; Die praktischen Probleme bei der Implementierung der ICER-Methode gelten jedoch gleichermaßen [6, 11]. Da es sich bei ICER jedoch um ein Verhältnis von Kosten und Effektivität handelt, kann es schwierig sein, statistische Schlussfolgerungen wie den entsprechenden Standardfehler zu ziehen. [6, 11]. Darüber hinaus können Standardfehler in manchen Fällen unangemessen sein (z. B. wenn die Änderung der Wirksamkeit nahe Null liegt, was zu einem Standardfehler nahe der Unendlichkeit führt).

Der Hypothesentest der Kosteneffizienz für einen Zahlungsbereitschaftswert kann wie folgt untersucht werden:

wobei die Alternativhypothese dahingehend interpretiert werden kann, dass die Behandlung nachweislich kosteneffektiv ist. Darüber hinaus bedeutet das Versäumnis, die Nullhypothese abzulehnen, dass die Kostenwirksamkeit der Behandlung im Vergleich zur Kontrolle bei oder unter dem Schwellenwert der Zahlungsbereitschaft liegt, es sei denn, es fehlt die statistische Aussagekraft, die Nullhypothese abzulehnen. Darüber hinaus wird in der vorliegenden Studie der Hypothesentest ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H}_{1}:b\ left(\lambda \right)<0$ wird auch in den KRAS-Versuchen CO.17 und CO.17 untersucht. Dieser Hypothesentest wurde einbezogen, um die Auswirkung des Korrelationskoeffizienten auf nicht kosteneffektive Studien zu untersuchen. Wichtig ist, dass der letztgenannte Hypothesentest in CEAs unrealistisch ist, die Trends jedoch hinsichtlich der Auswirkung des Korrelationskoeffizienten auf den erstgenannten Hypothesentest verallgemeinerbar sind.

Für eine Studie mit der Stichprobengröße $n$, wobei ${n}_{0}$ und ${n}_{1}$ die Stichprobengrößen der Kontroll- bzw. Behandlungsgruppe darstellen, die Varianz des INB $b\left(\lambda \right)$ kann wie folgt geschätzt werden:

wobei ${\sigma }_{{E}_{j}}^{2}$ und ${\sigma }_{{C}_{j}}^{2},j=0,1 $ sind die Varianz der Wirksamkeit und der Kosten in der Kontroll- bzw. Versuchsgruppe. Darüber hinaus ist ${\rho }_{j}$ der Korrelationskoeffizient zwischen Effektivität und Kosten in der Gruppe $j,j=0,\hspace{0.25em}1$. Herkömmlicherweise wird die Varianz von ICER in einigen Fällen mithilfe von Bootstrap-Methoden oder dem Fieller-Theorem berechnet. Eine Ableitung der Fieller-Konfidenzgrenzen, wenn $\widehat{b}\left(\lambda \right)$ die horizontale Achse kreuzt, wird in Willan (2006) [24] sowie Zethraeus und Löthgren [23] vorgestellt. Varianz und Korrelation von Wirksamkeit und Kosten wurden aus Originalversuchsdaten mithilfe von Intent-to-Treat-Analysen über den gesamten Versuchszeithorizont abgeleitet. Detaillierte Ableitungen und Formeln dieser Parameter werden von Willan [9] vorgestellt. Darüber hinaus werden Einzelheiten zu den Parameterschätzungen in den zugehörigen CEAs der untersuchten Studien dargestellt [16,17,18,19]. Der kleinste wichtige Unterschied im inkrementellen Nettonutzen ist definiert als ${b\left(\lambda \right)}_{\delta }=\lambda \times \left(\mathrm{\Delta E}\right)-\left (\mathrm{\Delta C}\right)$. Daher ist es, wie von Willan und Lin (2001) untersucht, erforderlich, die einseitigen Hypothesen auf der Ebene $\alpha$ und $\left(1-\beta \right)\times 100\mathrm{\%} zu testen. $ Potenz, die Gesamtstichprobengröße ist gegeben durch:

wobei der Typ-I-Fehler $\alpha$ in Gl. (3) ist die Wahrscheinlichkeit der Behauptung, dass die Behandlung kosteneffektiv sei, wenn die Nullhypothese wahr ist, die normalerweise auf $\alpha =0,05$ gesetzt wird. Der Typ-II-Fehler $\beta$ in Gl. (3) ist die Wahrscheinlichkeit, die Nullhypothese nicht abzulehnen, wenn der wahre INB gleich oder kleiner als ${b\left(\lambda \right)}_{\delta }$ ist. Daher sind ${z}_{1-\alpha }$ und ${z}_{1-\beta }$ Quantile einer Standardnormalverteilung bezüglich $\left(1-\alpha \right)$ bzw. die Leistung.

Im Allgemeinen werden A-priori-Annahmen, die auf der vorhandenen Literatur zu $\Delta E$ und der Varianz von $\Delta E$ basieren, verwendet, um den primären Endpunkt der Berechnungen der Wirksamkeitsstichprobengröße der klinischen Studie zu informieren. Insbesondere in klinischen Phase-III-Studien basieren Berechnungen der Wirksamkeitsstichprobengröße typischerweise auf dem Ziel-Hazard-Verhältnis und der Annahme einer exponentiellen Überlebensverteilung [3]. Daher basiert die Berechnung der Stichprobengröße in der vorliegenden Analyse auf der Annahme, dass die Überlebenszeit einer exponentiellen Verteilung folgt. Im Vergleich dazu wurden die Behandlungseffektivität $\Delta E$ und die Varianz ${\sigma }_{\Delta E}^{2}$ analytisch berechnet, basierend auf individuellen Patientendaten.

Um besser zu verstehen, welche Rolle die Korrelationskoeffizienten bei der Stichprobengröße und der Bestimmung der Trennschärfe spielen, nehmen wir eine Vereinfachung vor, die auf den folgenden Annahmen basiert:

Die Studie wird zwischen dem Kontroll- und dem Versuchszweig ${n}_{0}={n}_{1}=\frac{n}{2}$ ausgewogen sein.

Die Kosten im Kontroll- und Versuchszweig haben die gleiche Varianz ${\sigma }_{{C}_{0}}^{2}={\sigma }_{{C}_{1}}^{2 }={\sigma }_{C}^{2}$

Die Wirksamkeit im Kontroll- und Versuchszweig hat die gleiche Varianz ${\sigma }_{{E}_{0}}^{2}={\sigma }_{{E}_{1}}^{2 }={\sigma }_{E}^{2}$

Die Korrelationskoeffizienten im Kontroll- und Versuchszweig sind gleich: ${\rho }_{0}={\rho }_{1}=\rho$

Diese Annahmen wurden getroffen, um anschauliche Vergleiche hinsichtlich der Auswirkung des Korrelationskoeffizienten auf die Berechnung der Stichprobengröße zu ermöglichen, und sollten mit Vorsicht auf externe Kosteneffektivitätsanalysen angewendet werden. Basierend auf diesen Annahmen können wir die Varianzformel Gl. umschreiben. 2 als

Da $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }=\lambda \cdot \left(\Delta E\right)-\left(\Delta C\right)$, sei $z ={\left({z}_{1-\alpha }+{z}_{1-\beta }\right)}^{2},$ zum Beispiel, wenn einseitiges Alpha = 0,05 und Potenz = 80 %, wir haben z = 6,18 und $4\times z$ = 24,72. Daher können wir die Mengen in der Stichprobengröße ersetzen. 3 mit den entsprechenden Termen für Kostenunterschiede und die Wirksamkeitsunterschiede in der inkrementellen Nettonutzenanalyse und erhalten Sie die folgende Stichprobengrößenformel

wobei $\pi =\frac{{n}_{e}}{{d}_{e}}$ und das Verhältnis der gesamten erwarteten Stichprobengröße $\left({n}_{e) bezeichnet }\right)$ und die erwartete Anzahl von Ereignissen $\left({d}_{e}\right)$. Der Parameter $\pi$ wird festgelegt, sobald der Entwurf für den primären Wirksamkeitsendpunkt abgeschlossen ist. Wenn beispielsweise in einem Versuch mit der Stichprobengröße ${n}_{e}=500$ die endgültige Analyse ausgelöst wird, wenn ${d}_{e}=400$ Ereignisse beobachtet werden, dann $ \pi =\frac{500}{400}=1,25$. Darüber hinaus ist die entsprechende Potenzfunktion, wie von Willan & Lin [11] untersucht, wie folgt gegeben:

wobei $\Phi \left(\cdot \right)$ als kumulative Verteilungsfunktion für eine standardmäßige normale Zufallsvariable definiert ist. Die Potenzkurve gibt die Wahrscheinlichkeit an, die Hypothese ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$ zugunsten der Hypothese ${H} _{1}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)>0$, auf der Ebene $\alpha$, für eine gegebene kleinste wichtige Differenz im inkrementellen Nettonutzenwert, $b {\left(\lambda \right)}_{\delta }$ [11, 25]. Daher kann in der vorliegenden Studie der kleinste wichtige Unterschied konservativ als Funktion der beobachteten Werte $\Delta E$ und $\Delta C$ berechnet werden, da es in der Literatur Diskussionen über die beste Methode zur Definition von $\Delta E$ und $\Delta C$ gibt. (b{\left(\lambda \right)}_{\delta }\) [24]. Da die Absicht der vorliegenden Analyse jedoch darin bestand, die praktischen Auswirkungen des Korrelationskoeffizienten zwischen Effektivität und Kosten im Hinblick auf A-priori-Stichprobengrößen- oder Leistungsberechnungen für die Kostenwirksamkeitsanalyse zu untersuchen, können die Ergebnisse möglicherweise auf andere Definitionsmethoden verallgemeinert werden $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$. Darüber hinaus untersuchte die vorliegende Studie als Sensitivitätsanalyse auch eine frequentistische Methode von $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }.$. Kurz gesagt, diese frequentistische Methode wird als minimales $b{ \left(\lambda \right)}_{\delta }$ Wert, der Gl. erfüllt. 6 [6]. Weitere Informationen zu dieser frequentistischen Methode von $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$ finden Sie in Lachin [26].

Darüber hinaus können die in der vorliegenden Studie untersuchten Methoden auf nicht zensierte Daten ausgeweitet werden, die auf den mittleren Parameterschätzungen basieren, wie in Willan untersucht [6, 11].

In die vorliegende Analyse haben wir alle Studien einbezogen, für die CCTG eine Kostenwirksamkeitsanalyse durchgeführt hatte, einschließlich empirisch berechneter Varianzen (der Mittelwerte von Kosten und Wirksamkeit), Korrelationskoeffizienten sowie Mittelwerten des $\Delta C$ und $\Delta E$. Insgesamt haben wir vier Studien und eine retrospektive Untergruppenanalyse aus einer der vier Studien zur Einbeziehung identifiziert. Die vorliegende Analyse ergab, dass die Standardabweichung für die Kosten des experimentellen Arms zwischen 10.000 und 35.000 US-Dollar lag. Es wurde beobachtet, dass die Standardabweichung für die Wirksamkeit des experimentellen Arms zwischen 0,1 und 2,72 Jahren lag. Es wurde beobachtet, dass der Korrelationskoeffizient zwischen $\Delta C$ und $\Delta E$ in allen eingeschlossenen Versuchen niedrig bis mäßig war (0,042 bis 0,44) (Tabelle 1).

Die Korrelationskoeffizientenanalyse der vorliegenden Studie untersuchte, ob sich die Schätzungen des Preis-Leistungs-Verhältnisses als Funktion der Kosten- und Wirksamkeitskorrelation im ursprünglichen Versuch veränderten. Wir haben die vorgeschlagene Varianzformel für die Gesundheitsökonomie auf vier verschiedene CCTG-Studien angewendet: BR.10, BR.21, CO.17 (alle Patienten und eine Teilstudie des CO.17-KRAS-Wildtyps) und LY.12. Zuerst untersuchten wir den Einfluss der Korrelation zwischen $\Delta C$ und $\Delta E$ auf die Varianz von $b\left(\lambda \right)$. Die Ergebnisse der Korrelationskoeffizientenanalyse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Darüber hinaus werden Konturdiagramme erstellt, die den Einfluss von $\rho$ und $b\left(\lambda \right)$ in Bezug auf die Varianz von $b) untersuchen \left(\lambda \right)$ sind in Abb. 4 der Zusatzdatei 1: Anhang dargestellt. Nachfolgend verwenden wir die CO.17-Studie (alle Patienten), um zu zeigen, wie sich die Varianz von $b\left(\lambda \right)$ als Funktion des Korrelationskoeffizienten $\rho$ ändert, der variieren kann -1 (Minimum) bis 1 (Maximum).

Die Studie CO.17 ist eine randomisierte kontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit von Cetuximab plus bester unterstützender Behandlung (n = 287) mit der besten unterstützenden Behandlung (n = 285) bei Patienten mit refraktärem fortgeschrittenem Darmkrebs verglichen wird. Unter der Annahme, dass die Zahlungsbereitschaft 100.000 US-Dollar pro gewonnenem Lebensjahr beträgt, ist die Varianz von $b\left(\lambda \right)$ gegeben durch

Wenn $\rho =0$, ist die Varianz ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=8,571$. Wenn $\rho =0,44$, beträgt die Varianz ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=5.477$, was einer Abnahme von 36,1 % entspricht. Wenn $\rho =-1$ oder 1, wird die Varianz um 82,0 % erhöht bzw. verringert. Unter der Annahme, dass die Zahlungsbereitschaft 200.000 US-Dollar pro gewonnenem Lebensjahr beträgt, ist die Varianz von $b\left(\lambda \right)$ gegeben durch

Das ist eine lineare Funktion des Korrelationskoeffizienten $\rho$. Wenn $\rho =0$, beträgt die Varianz 28.778. Wenn $\rho =0,44$, der geschätzte Korrelationskoeffizient aus den Versuchsdaten, beträgt die Varianz ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=21.746$. ein Rückgang um 21,5 %. Wenn $\rho =-1$ oder 1, wird die Varianz um 48,8 % erhöht bzw. verringert. Die relativen Änderungen der Varianz bei $\rho =0$ und $\rho =observed$ bei einem Zahlungsbereitschaftswert von 100.000 $ über alle untersuchten Versuche hinweg sind in Tabelle 2 dargestellt In Studien ergab der Korrelationskoeffizient einen Reduktionsbereich von 2 % bis 36 % der INB-Varianz. Basierend auf dem CO.17-Beispiel erkennen wir außerdem, dass die Verringerung der INB-Varianz umso größer ist, je größer der Korrelationskoeffizient ist.

Die Beziehung zwischen dem Korrelationskoeffizienten und den Konfidenzintervallen der INB-Schätzung über einen Bereich von Zahlungsbereitschaftswerten (0 bis 250.000 US-Dollar) wird in Abb. 1 untersucht. In allen eingeschlossenen Studien Als die Zahlungsbereitschaft von 100.000 US-Dollar auf 200.000 US-Dollar stieg, vergrößerte sich auch die Breite der Konfidenzintervalle der INB-Schätzung. Darüber hinaus waren in allen eingeschlossenen Versuchen, bei denen der Korrelationskoeffizient als $\rho =0$ angenommen wurde, die Konfidenzintervalle der INB-Schätzung etwas konservativer (dh breiter) im Vergleich zum beobachteten Korrelationskoeffizientenwert. Darüber hinaus unterschätzten die Konfidenzintervalle der INB-Schätzung in allen eingeschlossenen Versuchen, bei denen der Korrelationskoeffizient $\rho =1\$ angenommen wurde, das beobachtete Konfidenzintervall (d. h. sie waren zu eng). Rückschlüsse auf die ICERs der untersuchten Versuche sind ebenfalls möglich, da die ICER- und Fieller-Grenzwerte als Schnittpunkt auf der horizontalen Achse der INB-Schätzung bzw. der Konfidenzintervalle dargestellt werden [11, 23]. Darüber hinaus sind die $\Delta E$- und $\Delta C$-Werte, die zur Ableitung der INB-Schätzungen basierend auf der Kosten-Nutzen-Analyse in allen untersuchten Versuchen verwendet wurden, in der (Zusatzdatei 1: Anhang Tabelle 1) dargestellt ).

Einfluss des Korrelationskoeffizienten auf die Konfidenzintervalle des inkrementellen Nettonutzens über die Zahlungsbereitschaftswerte hinweg

Um die Beziehung zwischen dem Korrelationskoeffizienten und der Aussagekraft und Stichprobengröße der untersuchten Versuche zu untersuchen, haben wir die in Gleichung dargestellte Aussagekraftformel angewendet. 6, zu den vier CCTG-Versuchen (und einer Untergruppenanalyse), wenn $\rho =0$, $\rho =observed$ und $\rho =1$. Diese Analyse untersucht die Wahrscheinlichkeit der Ablehnung der Nullhypothese ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\le 0$ gegenüber ${H}_{1}:b\left( \lambda \right)>0$ (und ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H}_{1}:b \left(\lambda \right)<0$ in den KRAS-Studien CO.17 und CO.17), bei einem Zahlungsbereitschaftsschwellenwert von 100.000 US-Dollar (Abb. 2).

Einfluss des Korrelationskoeffizienten auf die Potenzfunktionskurve der Stichprobengröße bei der Zahlungsbereitschaftsschwelle von 100.000 US-Dollar

Legende: Die Panels a), b) und c) wurden basierend auf dem Hypothesentest untersucht: ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$ , versus ${H}_{1}:b\left(\lambda \right)>0$. Die Panels d) und e) wurden basierend auf dem Hypothesentest ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\ge 0$ gegenüber ${H} _{1}:b\left(\lambda \right)<0$

Wenn in allen untersuchten Versuchen davon ausgegangen wurde, dass der Korrelationskoeffizient dem Korrelationskoeffizienten entspricht, der in der zugehörigen Kostenwirksamkeitsanalyse beobachtet wurde, verringerte sich die Stichprobengröße, die zur Erkennung einer Änderung des INB-Werts erforderlich war, im Vergleich zu $\rho =0$. In Versuchen mit Korrelationskoeffizienten nahe Null (LY.12: $\rho =0,042$) änderte sich die Stichprobengröße, die erforderlich war, um eine Aussagekraft von 80 % zur Ablehnung der Nullhypothese zu haben, minimal. In Studien mit relativ höheren Korrelationskoeffizienten (CO.17 (alle Patienten):$\rho =0,44$) war jedoch auch das Ausmaß der Reduzierung der Stichprobengröße, um eine Aussagekraft von 80 % zur Ablehnung der Nullhypothese zu haben, ebenfalls relativ höher. Darüber hinaus wurde dieser Trend auch in allen Versuchen beobachtet, als der Wert $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$ mithilfe einer frequentistischen Methode definiert wurde (Zusatzdatei 1: Anhang Abb. 1). . Diese Beobachtung wurde erwartet, da es anhand der Formel 4 einfach ist, die Beziehung zwischen der Stichprobengröße und dem Korrelationskoeffizienten $\rho$ abzuschätzen. Mit zunehmendem Korrelationskoeffizienten nimmt die erforderliche Stichprobengröße ab. Die Beziehungen zwischen dem Korrelationskoeffizienten und den Konfidenzintervallen der INB-Schätzung über einen Bereich von Zahlungsbereitschaftswerten (0 bis 250.000 US-Dollar) werden in Abb. 1 untersucht.

Um die Beziehung zwischen der Aussagekraft und der Stichprobengröße der eingeschlossenen Studien über die Schwellenwerte der Zahlungsbereitschaft hinweg zu untersuchen, haben wir auch die in Gleichung dargestellte Aussagekraftfunktion angewendet. 6, zu den vier CCTG-Studien (und einer Untergruppenanalyse) bei Zahlungsbereitschaftsschwellen von 50.000 $, 100.000 $ und 150.000 $. Abbildung 3 untersucht die Wahrscheinlichkeit der Ablehnung der Nullhypothese ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$ gegenüber ${H}_{1 }:b\left(\lambda \right)>0$ (und ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H} _{1}:b\left(\lambda \right)<0$ in den KRAS-Studien CO.17 und CO.17), unter Annahme des in der Kosteneffektivitätsanalyse beobachteten Korrelationskoeffizienten. Die beobachteten Kostenwirksamkeitsanalysen waren in zwei der untersuchten Studien zu schwach (< 80 %), um die Nullhypothese bei einem Zahlungsbereitschaftswert von 100.000 US-Dollar abzulehnen. Wenn der INB-Wert bei der untersuchten Zahlungsbereitschaftsschwelle nahe bei 0 lag, wie in BR.10 bei einem Zahlungsbereitschaftswert von 100.000 US-Dollar, erhöhte sich die Stichprobengröße, die zur Ablehnung der Nullhypothese erforderlich war, im Vergleich zu erheblich die anderen untersuchten Studien.

Einfluss des Schwellenwerts für die Zahlungsbereitschaft auf die Potenzfunktionskurve der Stichprobengröße bei dem im jeweiligen Versuch beobachteten Korrelationskoeffizienten

Um den Zusammenhang zwischen Aussagekraft und Stichprobengröße der untersuchten Studien zu untersuchen, haben wir außerdem als Sekundäranalyse auch zweiseitige Hypothesentests in der Zusatzdatei 1 untersucht: Anhang Abbildungen. 2 und 3. Insbesondere werden die Null- und Alternativhypothese als ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)=0$ und ${H}_{1}:b) modelliert \left(\lambda \right)\ne 0$. In Abb. 2 wurde der Korrelationskoeffizient als $\rho =0$, $\rho =1$ und $\rho =\mathrm{observed}$ sowie der Schwellenwert für die Zahlungsbereitschaft modelliert wurde auf 100.000 US-Dollar geschätzt. In Abb. 3 wurde der Korrelationskoeffizient als $\rho =observed$ untersucht und der Schwellenwert für die Zahlungsbereitschaft wurde bei 50.000 $, 100.000 $ und 150.000 $ untersucht. Im Allgemeinen beobachteten wir ähnliche Trends wie die in der Primäranalyse untersuchten. Erwartungsgemäß waren die bei der zweiseitigen Testanalyse beobachteten Stichprobengrößen im Vergleich zur Primäranalyse größer.

In diesem Artikel untersuchen wir die Anwendung der INB-Methode zur Berechnung der Stichprobengröße und -stärke in wirtschaftlichen Bewertungen unter Verwendung von Originalversuchsdaten des CCTG. Im Allgemeinen ergab die vorliegende Analyse, dass der Korrelationskoeffizient zwischen $\Delta E$ und $\Delta C$ einen potenziell bedeutsamen Einfluss auf die Berechnungen der Trennschärfe und der Stichprobengröße in den untersuchten Wirtschaftsanalysen hatte. Insbesondere wenn der Korrelationskoeffizient von $\rho =0$ auf $\rho =observed$ anstieg, nahm die Varianz des INB ab. Wenn der Korrelationskoeffizient von $\rho =0$ auf $\rho =observed$ anstieg, verringerte sich außerdem auch die Stichprobengröße, die zum Erkennen der kleinsten wichtigen Wertunterschiede erforderlich war. Die vorliegende Analyse untersuchte die INB; Durch Variation des Zahlungsbereitschaftswerts sind jedoch auch Rückschlüsse auf den ICER möglich.

Aufgrund des historischen Fehlens von A-priori-Leistungsberechnungen zur Kostenwirksamkeitsanalyse in entscheidenden Krebsstudien [5, 11] haben wir auch ein benutzerfreundliches Online-Programm (http://statapps.tk/icer_samplesize) für Analysten entwickelt um Aussagekraft und Stichprobengröße in der Entwurfsphase von Kostenwirksamkeitsanalysen zu berechnen. Als anschauliches Beispiel des Programms sind außerdem mögliche Eingabeparameter für den BR.21-Versuch in Abb. 5 der Zusatzdatei 1: Anhang dargestellt. Wichtig ist, dass die Anwendung unseres vorgeschlagenen Programms möglicherweise auf den empirischen Beobachtungen basiert, die in der aktuellen Studie vorgestellt werden. Wie von Willan (2001) untersucht, können die vorgeschlagenen Methoden verwendet werden, um eine Teilmenge der Versuchspopulation für die Kostenwirksamkeitsanalyse zu identifizieren, im Gegensatz zu historischen Methoden, die im Vergleich zur entsprechenden Wirksamkeitsanalyse größere Stichprobengrößen erforderten, um Veränderungen in zu erkennen Kosteneffizienz [4, 11]. Dieses Programm bestimmt auch die Standardabweichung des Wirksamkeitsergebnisses basierend auf dem Design der ursprünglichen klinischen Studie, einschließlich Typ-I-Fehlerrate, Leistung, Überlebenswahrscheinlichkeit des Kontrollarms zu einem bestimmten Zeitpunkt und der Gefährdungsquote.

In der vorliegenden Analyse haben wir in allen untersuchten Versuchen eine geringe bis mäßige Korrelation zwischen $\Delta E$ und $\Delta C$ beobachtet. Basierend auf der Stichprobengrößenanalyse kann die Annahme des Korrelationskoeffizienten $\rho =0$ eine konservative Schätzung sein, um eine ausreichende Aussagekraft der Kostenwirksamkeitsanalysen sicherzustellen. Darüber hinaus können, wenn in der Literatur ausreichende Belege für indikationsspezifische Korrelationskoeffizienten vorliegen, Korrelationskoeffizienten bei Leistungsberechnungen in Kostenwirksamkeitsanalysen berücksichtigt werden, um effizientere wirtschaftliche Bewertungen zu entwerfen, wenn Überleben und Kosten positiv korrelieren. Da es außerdem ungewöhnlich ist, dass Kosten und Überleben negativ korrelieren, sind negative Korrelationskoeffizienten möglicherweise nur in bestimmten klinischen Szenarien anwendbar, in denen ein neuartiger Eingriff die Inanspruchnahme eines nachgelagerten teuren Eingriffs erheblich reduzieren und gleichzeitig das Überleben erhöhen würde. Die Annahme eines negativen Korrelationskoeffizienten ohne ausreichende biologische Begründung führt zu einer übermäßig konservativen großen Stichprobengröße, ebenso wie die Annahme eines positiven Korrelationskoeffizienten ohne ausreichende biologische Begründung zu einer unzureichend kleinen Stichprobengröße führt.

In der BR.21-Studie war bei einem Zahlungsbereitschaftsschwellenwert von 100.000 US-Dollar die Stichprobengröße, die zur Ablehnung der Nullhypothese erforderlich war, erheblich größer als die Stichprobengröße der tatsächlichen Kostenwirksamkeitsanalyse. Die Nichtablehnung der Nullhypothese lässt sich so interpretieren, dass sich die Kosteneffektivität der Behandlung im Vergleich zur Kontrollbehandlung nicht vom Schwellenwert der Zahlungsbereitschaft unterscheidet. Daher können wir keine Aussage darüber treffen, ob eine Therapie bei der untersuchten Zahlungsbereitschaftsschwelle kosteneffektiv ist. Darüber hinaus trat dieser Anstieg der Stichprobengröße auf, als die INB-Schätzung am untersuchten Schwellenwert für die Zahlungsbereitschaft nahe Null lag. Diese Beobachtung könnte relevant sein, da neuartige, erstklassige Antikrebsmittel ohne vorherige Preisinformationen üblicherweise mit Preisen auf den Markt kommen, die auf der Zahlungsbereitschaftsschwelle basieren [10]. In diesen Szenarien ist die Kostenwirksamkeitsanalyse möglicherweise nicht ausreichend, um die Nullhypothese abzulehnen. Daher können Kosteneffektivitätsanalysen mangels a priorier Stichprobengrößen- oder Leistungsberechnungen möglicherweise nicht ermitteln, ob neuartige Behandlungen im Vergleich zu den Kontrollbehandlungen mehr oder weniger kosteneffektiv sind.

In zwei der untersuchten Studien (und einer Untergruppenpopulation) war die zur Ablehnung der Nullhypothese erforderliche Stichprobengröße im Vergleich zur entsprechenden Wirksamkeitsanalyse mit $\rho =observed$ und einem Zahlungsbereitschaftsschwellenwert von kleiner 100.000 US-Dollar (d. h. die Kostenwirksamkeitsanalysen waren übertrieben). In der Praxis ist es für Analysten möglicherweise nicht möglich, Kostenwirksamkeitsanalysen in klinische Studien einzubetten, die größere Stichproben als die entsprechenden Wirksamkeitsanalysen erfordern. A-priori-Leistungsberechnungen in Kostenwirksamkeitsanalysen, die in entscheidende klinische Studien eingebettet sind, können jedoch der Entwicklung kostenreduzierender Therapien und Wirkstoffen, die ein dauerhaftes Langzeitansprechen und Überleben gewährleisten, Vorrang einräumen. Darüber hinaus können A-priori-Leistungsberechnungen bei zu starken wirtschaftlichen Bewertungen die Identifizierung einer Bevölkerungsteilmenge für die Kostenwirksamkeitsanalyse der Untergruppen erleichtern, um die Verschwendung von Ressourcen zu minimieren. Darüber hinaus kann die Aussagekraft innerhalb eines Nettonutzen-Regressionsrahmens auch auf der Grundlage eines T-Tests oder von Bootstrapping-Methoden abgeleitet werden [27, 28]. Auch der Nettonutzen-Regressionsrahmen könnte in ähnlicher Weise von den Beobachtungen und vorgeschlagenen Überlegungen profitieren, die in der aktuellen Studie vorgestellt werden.

Da die in der vorliegenden Studie beobachteten empirischen Parameterwerte nicht systematisch mit externen Studien verglichen werden konnten, ist die Gültigkeit dieser auf Studienmerkmalen basierenden Schätzungen nicht ausreichend belegt (z. B. der Einfluss von Stichprobengröße, Studienabbruch oder Art der Ergebnisse). . Diese Einschränkung unterstreicht die Notwendigkeit für zukünftige CEAs, detaillierte Kosten- und Wirksamkeitsvarianz- und Kovarianzdaten zu melden, um eine Reihe möglicher Werte und formale Richtlinien für CEA-Analysten iterativ zu verfeinern. Darüber hinaus können Preisänderungen während der Kostenverhandlungen zu Änderungen der zugehörigen Stichprobengröße und Leistungsschätzungen führen. Daher könnten Analysten die Prüfung einer Reihe möglicher Parameterschätzungen in Betracht ziehen.

Die vorgeschlagene A-priori-Kosteneffektivitäts- und Stichprobengrößenformel nutzt die vorhergesagte Varianz der Kosten, der Effektivität und der Korrelation zwischen Kosten und Effektivität sowie die erwartete Ereignisrate. Die vorliegende Studie befasst sich mit der Lücke in der Literatur in Bezug auf Originalstudiendaten zu Kosten- und Wirksamkeitsabweichungen sowie der Korrelation zwischen Kosten und Wirksamkeit.

Basierend auf der empirischen Untersuchung ursprünglicher Studiendaten stellen wir sechs mögliche Überlegungen für zukünftige individuelle patientenbasierte wirtschaftliche Bewertungen vor, die in klinische Studien eingebettet sind:

In der Entwurfsphase klinischer Studien können eingebettete CEAs $\Delta E$ und den Standardfehler von $\Delta E$ basierend auf den Wirksamkeitsannahmen für das statistische Design des primären Wirksamkeitsendpunkts berechnen.

In der Entwurfsphase klinischer Studien können CEAs aus eingebetteter Gesundheitsperspektive $\Delta C$ basierend auf dem erwarteten Unterschied in der Dauer und den Kosten des experimentellen Arzneimittels/Regimes im Vergleich zum Kontrollmedikament/-regime berechnen. Wenn der Preis des Medikaments zum Zeitpunkt des Entwurfs noch nicht bekannt ist, könnten Gutachter ein vermarktetes Medikament aus einer vergleichbaren Klasse identifizieren (z. B. können „Me-too“-Medikamente die Kosten auf dem zugehörigen First-in-Class-Medikament basieren) oder eine Reihe möglicher Schätzungen, bevor Kostenzuschläge oder -verrechnungen berücksichtigt werden.

In der Entwurfsphase zukünftiger vergleichbarer Krebs-CEAs, die in klinische Studien eingebettet sind, könnte der Standardfehler der Kontroll- und Versuchskosten auf dem Wertebereich basieren, der in den Studien von CCTG beobachtet wurde, wie in der vorliegenden Studie berichtet (500 bis 4.000 US-Dollar).

In der Entwurfsphase zukünftiger vergleichbarer CEAs, die in klinische Studien eingebettet sind, könnten Korrelationskoeffizienten zwischen $\Delta C$ und $\Delta E$ auf dem Wertebereich basieren, den wir in der vorliegenden Studie beobachtet haben ($\ rho =0$ bis 0,5), wobei $\rho =0$ zu einer konservativen Schätzung der Stichprobengröße führt, wenn der wahre Wert $\rho >0$ ist. Diese Schätzungen können als Bereich möglicher Werte untersucht werden und sollten iterativ verfeinert werden, sobald weitere Schätzungen in der Literatur verfügbar sind.

Wenn die Stichprobengröße einer untersuchten Studie auf der Grundlage der Wirksamkeitsanalyse definiert wird, können die entsprechenden Berechnungen der Leistungsfähigkeit der A-priori-Kostenwirksamkeitsanalyse und der potenziellen Teilmenge der Studienpopulation mithilfe des INB-Ansatzes durchgeführt werden, z. B. mithilfe unserer Online-Rechneranwendung.

Zukünftige Kostenwirksamkeitsanalysen, die auf individuellen Patientendaten basieren, sollten ihre beobachteten Varianzen und Korrelationskoeffizienten von $\Delta E$ und $\Delta C$ konsistent angeben, um zusätzliche Informationen bereitzustellen, die zukünftige Leistungsberechnungen in zukünftigen Studien erleichtern verwandte Krebssituationen.

Basierend auf unseren empirischen Beobachtungen der ursprünglichen Studiendaten stellen wir sechs mögliche Überlegungen für zukünftige wirtschaftliche Bewertungen klinischer Studien vor. Darüber hinaus kann das im Papier vorgestellte Online-Programm die A-priori-Berechnung der Aussagekraft und Stichprobengröße in zukünftigen Kostenwirksamkeitsanalysen erleichtern.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind bei CCTG erhältlich. Es gelten jedoch Einschränkungen hinsichtlich der Verfügbarkeit dieser Daten, die unter Lizenz für die aktuelle Studie verwendet wurden und daher nicht öffentlich verfügbar sind. Daten sind jedoch auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor ([email protected]) und mit Genehmigung von CCTG verfügbar, wie in der Datenfreigabe- und Zugriffsrichtlinie CTG-POL-0043 dargelegt.

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KKWC und MCC haben gleichermaßen zum Manuskript beigetragen. Wir versichern, dass alle Personen, die maßgeblich zu dieser Arbeit beigetragen haben, als Autoren aufgeführt sind.

Das Canadian Centre for Applied Research in Cancer Control (ARCC) wird vom Canadian Cancer Society Research Institute, Zuschuss 2015–703549, finanziert. Die Finanzierungsvereinbarung gewährleistete die Unabhängigkeit der Autoren bei der Gestaltung der Studie, der Interpretation der Daten, dem Verfassen und der Veröffentlichung des Berichts.

Matthew C. Cheung und Kelvin KW Chan haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, 2075 Bayview Ave, Toronto, ON, M4N 3M5, Kanada

Louis Everest, Matthew C. Cheung & Kelvin KW Chan

Abteilung für öffentliche Gesundheitswissenschaften, Canadian Cancer Trials Group, Queen's, University, Kingston, ON, Kanada

Bingshu E. Chen & Annette E. Hay

University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Matthew C. Cheung & Kelvin KW Chan

Kanadisches Zentrum für angewandte Forschung zur Krebsbekämpfung, Toronto, ON, Kanada

Matthew C. Cheung & Kelvin KW Chan

Cancer Care Ontario, Toronto, ON, Kanada

Kelvin KW Chan

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Wesentliche Beiträge zur Konzeption: MCC, KKWC. Wesentliche Beiträge zum Design: BEC, MCC, KKWC. Wesentliche Beiträge zur Erfassung und Analyse: BEC, LE, AH, MCC, KKWC. Wesentliche Beiträge zur Interpretation von Daten: LE, BEC, AEH, MCC, KKWC. Wesentliche Beiträge zur Ausarbeitung und Überarbeitung: LE, BEC, AEH, MCC, KKWC. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Kelvin KW Chan.

Da in der vorliegenden Studie ausschließlich sekundäre, nicht identifizierbare Informationen verwendet wurden, verzichtete das Research Ethics Board des Sunnybrook Research Institute auf eine ethische Genehmigung und Einverständniserklärung. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien des Research Ethics Board des Sunnybrook Research Institute durchgeführt.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Zusatzdatei 1.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Everest, L., Chen, BE, Hay, AE et al. Berechnung der Aussagekraft und der Stichprobengröße für den inkrementellen Nettonutzen bei Kostenwirksamkeitsanalysen mit Anwendungen für Studien, die von der Canadian Cancer Trials Group durchgeführt werden. BMC Med Res Methodol 23, 179 (2023). https://doi.org/10.1186/s12874-023-01956-y

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Eingegangen: 03. Oktober 2022

Angenommen: 20. Mai 2023

Veröffentlicht: 03. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01956-y

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Berechnung der Trennschärfe und der Stichprobengröße für den inkrementellen Nettonutzen in Kostenwirksamkeitsanalysen mit Anwendungen für Studien, die von der Canadian Cancer Trials Group durchgeführt werden